代謝物，比如血糖、血脂、某種特定氨基酸的濃度等反映了遺傳與環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用。相較其他血液指標(biāo)，代謝物因其在生理功能調(diào)控中的關(guān)鍵作用，與表型關(guān)聯(lián)更為密切。因此準(zhǔn)確評(píng)估代謝物水平能夠提供全面、精準(zhǔn)的人類健康與疾病信息。

繼2025年初血漿蛋白組學(xué)圖譜刊登于《細(xì)胞》雜志封面后，北京時(shí)間9月19日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員、馮建峰教授和尤佳青年研究員團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步繪制了人類遺傳、健康、疾病代謝組圖譜，相關(guān)成果同一時(shí)間分別發(fā)表于《自然代謝》和《自然通訊》。

兩項(xiàng)研究首次系統(tǒng)解析了血漿代謝物與千余種疾病、3000余種人類表型以及人類遺傳的全方位關(guān)系，描繪了血漿代謝物在疾病和衰老過(guò)程中的變化軌跡，明確了血漿代謝物作為疾病診斷預(yù)測(cè)標(biāo)志物的價(jià)值，并最終確立了可用于疾病干預(yù)的潛在代謝物靶點(diǎn)，有助于疾病的早期檢測(cè)、精準(zhǔn)診斷和個(gè)性化治療。

【有些疾病確診前會(huì)出現(xiàn)代謝差異】

該研究系統(tǒng)繪制了疾病發(fā)病前15年的代謝物變化軌跡，發(fā)現(xiàn)其中超50%代謝指標(biāo)在疾病確診10年前甚至更早出現(xiàn)差異，脂肪酸不飽和度等在發(fā)病前5年內(nèi)變化更為集中。例如，血液中大粒徑低密度脂蛋白中甘油三酯比例在超過(guò)240種疾病中提前10年發(fā)生異常，為疾病早期預(yù)警提供了可能。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在46歲和64歲兩個(gè)關(guān)鍵年齡節(jié)點(diǎn)血漿代謝物會(huì)出現(xiàn)“斷崖式”的變化，這提示代謝組在中年和老年階段可能經(jīng)歷兩次系統(tǒng)性重塑。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解衰老機(jī)制提供了線索，也為分年齡的健康管理和干預(yù)策略提供了依據(jù)。

該研究系統(tǒng)評(píng)估了 313 個(gè)血漿核磁共振代謝物指標(biāo)與 527 種既往疾病、859 種新發(fā)疾病的關(guān)聯(lián)，共獲得 52,836 個(gè)顯著的代謝物–疾病關(guān)聯(lián)。其中，大粒徑低密度脂蛋白中膽固醇/總脂質(zhì)比例與疾病關(guān)聯(lián)數(shù)量最多，覆蓋 526 種疾??；其次是大粒徑低密度脂蛋白中甘油三酯/總脂質(zhì)比例，這提示脂質(zhì)代謝紊亂在多系統(tǒng)疾病中具有普適影響。

【構(gòu)建代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分】

在疾病診斷與預(yù)測(cè)方面，團(tuán)隊(duì)通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。研究發(fā)現(xiàn)，肌酐、糖蛋白乙?；桶椎鞍卓勺鳛槎嗉膊≡\斷及預(yù)測(cè)的關(guān)鍵代謝物。

在機(jī)制探索方面，研究識(shí)別出454對(duì)潛在因果的代謝物與疾病關(guān)系，其中402對(duì)獲得遺傳共定位分析支持。例如，白蛋白水平與慢性腎病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病呈正相關(guān)；而小粒徑高密度脂蛋白中游離膽固醇比例則表現(xiàn)出顯著保護(hù)效應(yīng)。其中，PCSK9位點(diǎn)在低密度脂蛋白/極低密度脂蛋白代謝與冠心病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為新藥靶點(diǎn)開發(fā)提供了方向。

同期，團(tuán)隊(duì)開展了迄今規(guī)模最大的血漿代謝組遺傳研究，衡量了常見和罕見突變對(duì)代謝物水平的影響，刻畫了代謝物及相關(guān)比值的復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)，為基于遺傳機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了科學(xué)依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)72,538個(gè)“代謝物-疾病對(duì)”存在共享遺傳調(diào)控機(jī)制，并確定了36個(gè)具有潛在因果關(guān)聯(lián)的“代謝物-疾病對(duì)”。其中，團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)血漿醋酸鹽水平與房顫房撲風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，ACAD10基因中的rs4766897變異可能是關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)從遺傳學(xué)角度為理解代謝在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制提供了證據(jù)，有望為臨床診療和新藥開發(fā)提供潛在的生物標(biāo)志物。

值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)搭建了開放的圖譜資源檢索平臺(tái)。該平臺(tái)可為全球科研人員提供資源，包括疾病生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、預(yù)測(cè)模型構(gòu)建和創(chuàng)新治療靶點(diǎn)篩選。

題圖來(lái)源：上觀題圖

來(lái)源：作者：解放日?qǐng)?bào) 黃海華