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和叢樂聊基因編輯：碳基生命如何面對硅基挑戰(zhàn)？

發(fā)布時間：2025-09-19 來源：挨三頂五網(wǎng)作者：Celtics小源

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采訪｜泓君

圖文｜張珺玥

編輯｜泓君

當(dāng)回顧過去百年間人類文明的重大科學(xué)突破時，美國著名傳記作家沃爾特·艾薩克森在《解碼者》中曾提出過一個“三層次”框架：第一層是以原子為單位的物理學(xué)革命，它讓人類掌握了核能，并開啟了原子彈的時代；第二層是以 0 和 1 為語言的信息革命，奠定了數(shù)字世界與硅谷奇跡的基礎(chǔ)；而第三層，則是正在重塑未來的生命科學(xué)革命，尤其是基因編輯技術(shù)，它讓我們第一次有了“編程生命”的可能。

基因編輯在2020年獲得了諾貝爾獎，而它的專利之爭至今仍在學(xué)術(shù)界與資本圈掀起波瀾。但要追溯基因編輯技術(shù)真正走向里程碑的時刻，很多人都會提到 2013 年發(fā)表在 Science 上的一篇論文——《Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems》。正是這篇論文把 CRISPR-Cas9 從實驗室的概念，推向了在哺乳動物細胞中的應(yīng)用。

圖片來源：nobelprize.org

如果用今天的科技類比，那篇論文就像是生命科學(xué)的“GPT時刻”，它不僅讓基因編輯進入了一個全新的范式，更為后來的應(yīng)用打開了大門。

本期節(jié)目，我們邀請到了這篇論文的第一作者、現(xiàn)任斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系及遺傳系助理教授叢樂，他不僅親歷了從“讀基因”到“寫基因”的科研轉(zhuǎn)折，也見證了CRISPR如何在短短十余年間從前沿探索逐步成為一種改變世界的力量。此次，播客主理人泓君與叢樂一同回顧了基因編輯技術(shù)背后的研發(fā)故事，探討它究竟如何為人類未來開啟新的可能，并進一步展望基因編輯與人工智能結(jié)合所帶來的廣闊想象空間。

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以下是這次對話內(nèi)容的精選：

01

基因編輯的研發(fā)之路

泓君： 這一集我又在嘗試突破自己的能力范圍，我們來聊一聊基因編輯以及 AI 在基因編輯領(lǐng)域的應(yīng)用。今天跟我在一起的嘉賓是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與遺傳學(xué)的助理教授叢樂。叢樂是 2013 年發(fā)表于 Science 的 CRISPR-Cas9 論文的第一作者，這篇論文是把基因編輯技術(shù)從實驗室概念推向哺乳動物細胞應(yīng)用的一個里程碑之作。如果用今天科技發(fā)展的比喻，可以把它稱之為基因編輯領(lǐng)域的 GPT 時刻，也是生命科學(xué)史上最具影響力和劃時代的研究之一。

這篇論文是由您跟您的導(dǎo)師張鋒來共同完成的，您可不可以講一下當(dāng)時這篇論文在行業(yè)里面處于一個什么樣的位置？為什么它對整個基因編輯行業(yè)來說至關(guān)重要？

來源：science.org

叢樂：篇論文是跟另外幾個團隊一起首次證明出CRISPR-Cas9 這個基因編輯的工具可以編輯人的DNA，在活的人細胞中進行基因的改造，這是我覺得它作為一個重要科學(xué)或者技術(shù)開發(fā)的里程碑的一個關(guān)鍵所在。因為之前 CRISPR-Cas9 這個系統(tǒng)只存在于微生物中，但能在人的細胞中去編輯基因組這件事情是在2013年才首次證明了這個能力。

泓君：所以這可以說是整個CRISPR-Cas9在人體和哺乳動物細胞中運用的一個開山之作，也讓基因編輯未來成為了一個非常便捷的、易被使用的技術(shù)。

叢樂：對，其實核心就是三點。第一點是讓所有人都知道我們可以對人類的細胞進行DNA的改造。第二點是可以用CRISPR-Cas9這樣一個非常簡單的技術(shù)進行重新編程。之前改造一個基因都可能需要花巨大的成本和時間，但因為有了一個簡單的、通過合成一段短短的叫CRISPR-Cas9，帶著RNA 序列的手段，就能夠編輯任何的基因序列，這類似于從走路突然到了有馬車，甚至突然到了有火車和飛機的狀態(tài)，讓基因編輯這件事情有了數(shù)量級上的成本下降和規(guī)模提升。第三點是這種方法證明了是可以在活細胞中安全使用的。我們在編輯一個活細胞前后，都可以去進行測試，發(fā)現(xiàn)細胞的狀態(tài)是正常，這也說明了它不止是一種個例，不僅僅是一個很厲害但難以應(yīng)用落地的技術(shù)。不僅僅是我們，同時也有其他課題組一起證明了我們是可以在活細胞中安全、有效的去進行CRISPR介導(dǎo)的基因編輯的。我覺得這三點都是非常關(guān)鍵的、讓這個技術(shù)能夠去打開更廣闊應(yīng)用的支撐。

圖片來源：維基百科

泓君：我們待會可以詳細地聊一聊這篇論文跟這個技術(shù)，包括2020年的諾貝爾學(xué)獎之爭，以及中間復(fù)雜的專利戰(zhàn)爭。那在此之前，能不能先簡單介紹一下你自己的經(jīng)歷？我也很好奇是什么讓你在2013年關(guān)注到了那個領(lǐng)域，并且寫出了這樣一篇論文。

叢樂： 其實我是在中關(guān)村長大，從小就很喜歡玩電腦游戲，所以我高考之后進入的第一個專業(yè)其實是電子工程，在清華我的目標(biāo)是成為一個游戲設(shè)計師。但學(xué)了電子一段時間之后，一方面因為家里人的健康原因，另一方面也是我自己在圖書館讀到了一些生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的書，我就非常感觸，到如果能夠設(shè)計生命，設(shè)計醫(yī)學(xué)上的一些藥物，感覺是非常有價值、非常有意思的一件事情。而且在那個領(lǐng)域中我發(fā)現(xiàn)還有很多很多最基本的東西都還沒有被理解清楚，比如說為什么有些人會得糖尿??？為什么有家族會有遺傳??？為什么衰老過程中會有人得老年癡呆？這么一些很簡單的問題都沒有答案。所以我當(dāng)時就覺得，可能比起設(shè)計一個電路電子產(chǎn)品、一個軟件來講，設(shè)計生命這件事情更有意思、更有挑戰(zhàn)性，更能滿足一個人的好奇心，所以我之后就轉(zhuǎn)到了生物系。

一開始我就是想去理解，怎么樣能夠去更好地改造、設(shè)計生物中的很多問題，所以我到哈佛讀博士的時候就接觸到了我的第一個導(dǎo)師叫George Church。在George Church的實驗室里面，我遇到了當(dāng)時是獨立研究Fellow的張鋒，相當(dāng)于是獨立的研究博士后性質(zhì)的一個職位。因為George Church是最早期接觸和提出基因測序基因改造技術(shù)的一批科學(xué)家之一，所以我跟張鋒一開始認識也非常受到他的影響。

當(dāng)時張鋒就跟我聊，說我們應(yīng)該去思考怎么去做基因編輯，而不僅僅是測序，因為測序只是去讀一本書，不是寫一本書。如果想真正的去理解一個系統(tǒng)，就跟Richard Feynman很多著名的物理學(xué)家所說的一樣，當(dāng)能夠創(chuàng)造一個事情時，才能真的理解它。我當(dāng)時就非常贊同張鋒的想法，所以當(dāng)張鋒很快拿到了MIT的教職之后，我就成為了加入張鋒實驗室最早的一批學(xué)生，能夠在他的實驗室里參與到了最早的一批CRISPR基因編輯工作。

George Church 圖源Isc官網(wǎng)

泓君：你的兩個導(dǎo)師都非常厲害。George Church他的核心領(lǐng)域是在基因測序領(lǐng)域，當(dāng)時在“寫”的領(lǐng)域已經(jīng)有哪些進展了？為什么你覺得張鋒提的這個想法更有前景？當(dāng)時在“寫”這個方向是不是已經(jīng)有一些在科學(xué)上的前瞻了？

叢樂：非常對。我覺得科學(xué)常常是一個相對漫長、有很多人不斷添磚加瓦壘起一座大樓的感覺。就像物理學(xué)，從薛定諤到波爾到愛因斯坦，最終建立起了一個完整的偉大的理論物理的基礎(chǔ)，基因編輯也類似。我覺得可以從兩個點來分享，一個是說，其實最早的基因編輯技術(shù)，甚至在我沒有到George Church和張鋒實驗室之前就存在，叫鋅指蛋白Zinc-finger。 鋅指蛋白技術(shù)很早就出現(xiàn)，是因為它是一個可以特意識別DNA的一種蛋白質(zhì)，所以我們就可以用這樣的一個技術(shù)，來像GPS一樣定位到基因組中的一個序列，去嘗試對它進行書寫、編輯。

這其實也是很有意思，我在剛認識張鋒時，在George Church實驗室跟他一起合作做這個鋅指蛋白。為什么當(dāng)時雖然有技術(shù)，但是沒有那么大的影響力？就有點像當(dāng)我們只有大哥大的時候，是沒辦法做這種非常強大的 APP 的，因為是智能手機真正帶來了移動互聯(lián)網(wǎng)的爆發(fā)。鋅指蛋白 ，當(dāng)時無論是我們自己做出來，還是去找公司買，一個蛋白要上萬美元，做一個蛋白能編輯一個位置。但當(dāng)時一個博士生一年的工資可能才3萬塊錢，所以我花我一年的工資菜只能做一個實驗中的一個小分子，可能需要幾個月才能做一個蛋白，所以時間和金錢的成本都極高，而且最要命的是你經(jīng)常設(shè)計 5 個甚至10個蛋白才有一個能夠?qū)崿F(xiàn)，技術(shù)穩(wěn)定性也不高。

泓君：也就是說，最終能成一個蛋白差不要花5-10萬美元。

叢樂：對，而且還需要幾個月的時間。因為這個技術(shù)是如此的費錢、費時，而且不夠可靠，也很難把它標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；?，讓它能產(chǎn)生巨大的影響力，所以就到了第二點，我們當(dāng)時為什么去做CRISPR？傳統(tǒng)技術(shù)有很大局限性，但基因編輯這個領(lǐng)域本身的價值是毋庸置疑的——如果能夠?qū)崿F(xiàn)從“讀”到“寫”再到“設(shè)計”一個基因，將是革命性的。我們看到 CRISPR 的優(yōu)勢在于，只需要一段簡單的引導(dǎo) RNA，合成成本可能只要十塊錢甚至更低，相比之前便宜了一百倍甚至一千倍。而且合成時間從過去的幾個月縮短到幾天，又是十倍乃至幾十倍的提升。

在時間維度上有顯著改進，在可靠性上也同樣如此。雖然最初并不容易，但我們發(fā)現(xiàn)，CRISPR 在編輯幾乎每一個基因時，至少有接近一半的幾率是成功的。也就是說，從過去十次里才能成功一次，到后來可能五次里就能成功一次，再到接近二選一，甚至幾乎每次都會有一定效果。這是幾個數(shù)量級的提升。正是這些突破，讓 CRISPR 真正打開了基因編輯走向規(guī)模化、標(biāo)準(zhǔn)化和廣泛應(yīng)用的大門。

泓君：你當(dāng)時是怎么發(fā)現(xiàn)CRISPR技術(shù)的？是因為你一直在這個領(lǐng)域，所以能夠看到不同的選項？你又是怎么判斷這條路能走通的？還是說，CRISPR的試錯成本很低，比如只要十塊錢就能做一次實驗，而相比鋅指蛋白編輯動輒上萬美元的成本，這幾乎可以忽略不計？我很好奇你是如何注意到這個關(guān)鍵點的。

叢樂：第一點是，就我們團隊而言，最初接觸CRISPR確實始于2009年。當(dāng)時張鋒給我發(fā)來一篇論文，他在公開場合也提到過這一點，包括你剛才提到的艾薩克森寫的那本以Jennifer Doudna為主角的傳記里，也提及了她最早接觸CRISPR的故事。我真正了解到CRISPR，就是從張鋒那封郵件開始的。

他當(dāng)時去聽了一個報告，一位微生物學(xué)家介紹了CRISPR系統(tǒng)。他幾乎在聽完、理解之后，就立刻把相關(guān)論文轉(zhuǎn)發(fā)給我。郵件內(nèi)容很短，大意是“看看這篇論文，這個系統(tǒng)很有意思”。我看完論文的第一反應(yīng)就是：這個系統(tǒng)可能極大地降低基因編輯的成本和時間，因為它過于簡潔了。它有一種極其優(yōu)雅而簡單的方式，只需要合成幾段 RNA。依靠沃森-克里克堿基配對的原理，A對T、G對C，就能像GPS一樣精準(zhǔn)定位基因。更關(guān)鍵的是，這正是DNA在我們細胞中完成復(fù)制的天然機制。也就是說CRISPR只需依靠一段小小的RNA，就能完成基因的改造。當(dāng)時我就意識到，這可能是解決我們之前所有難題的關(guān)鍵。

圖片來源：Live Science

后來我和張鋒見面，我們當(dāng)時在一個他的辦公室里面，兩個人夜里就一直聊了很久，我就覺得這是一個值得我用整個博士的生涯去嘗試的技術(shù)。你在科研中會遇到很多機會，如果你足夠理解你自己想做的事情，你足夠理解這個領(lǐng)域中的最大的痛點和難點，你就會發(fā)現(xiàn)有些東西是值得你去花整個的幾年時間去做的。當(dāng)時我們堅信，這項技術(shù)具備巨大的潛力，雖然還不確定最終能否實現(xiàn)，但它確實可能成為一個顛覆性的突破。

第二點是，當(dāng)時我和張鋒以及實驗室里參與項目的同事們都覺得，哇這個想法太棒了，可能只有我們能想到，有一種謎一般的自信，當(dāng)然這是年輕的時候會有的想法了。但因為這個技術(shù)非常的有價值，它能帶來的改變是幾個數(shù)量級的改變，確實不止我們能想到。我需要承認的是說當(dāng)時的確有不同的組，基于微生物學(xué)家開創(chuàng)性的這種基礎(chǔ)性的發(fā)現(xiàn)，在技術(shù)上都想到了這么一個可能的突破點。

泓君：你在2009年把你的整個博士生涯都賭到這個技術(shù)里去的時候，你是否會想，如果這個技術(shù)它最終不能成失敗了會怎樣？

叢樂：這個問題非常好，我當(dāng)時確實非常幸運，我在博士的第一年到第二年，就是我甚至只是在George Church實驗室和張鋒實驗室都只工作了幾個月的那個狀態(tài)中，我就已經(jīng)發(fā)表了一篇關(guān)于這種鋅指蛋白蛋白和另外一篇叫做TALE效應(yīng)蛋白的基因編輯的早期論文。當(dāng)時我們用蛋白質(zhì)的基因編輯工具已經(jīng)發(fā)表了一篇論文，而且我跟張鋒一起是并列第一作者，同時我當(dāng)時有另外一個蛋白質(zhì)精編的小課題，我已經(jīng)看到結(jié)果不錯。

所以在2010年，也就是博士第二年，我基本已經(jīng)確定我能夠順利畢業(yè)。就像創(chuàng)業(yè)時你已經(jīng)有了第一桶金一樣，我已經(jīng)有了一個兜底的東西。所以確實并不是說我有多么的能夠承擔(dān)無限風(fēng)險，更多的是我在博士生涯的早期就很幸運的有了兩篇可以保底的論文，而且質(zhì)量不低。

有了這樣的基礎(chǔ)，我知道自己可以順利畢業(yè)。所以后來我決定把后面三、四年的時間投入到一個高風(fēng)險但可能高回報的研究中，這是一個很重要的原因。第二個原因是性格和時機。我很幸運有張鋒的支持，我是最早加入他實驗室的兩三個人之一，他當(dāng)時剛剛成為教授，最適合去選擇高風(fēng)險的研究方向。而我作為學(xué)生，也愿意和他一起嘗試。當(dāng)然我覺得我的性格跟張鋒的性格很契合的地方也在于我們倆都是一個很被好奇心驅(qū)動的人，當(dāng)時的時機也確實適合去冒這樣的風(fēng)險、或者說能夠去做這樣的事情。

圖片來源：nature.com

泓君：對，而且我覺得很厲害的一點是，其實你當(dāng)時的兩個導(dǎo)師，一個George Church，他當(dāng)時已經(jīng)在哈佛大學(xué)非常有名望了，是基因科學(xué)領(lǐng)域享有盛名的重量級教授。而你剛剛提到你在剛遇到張鋒的時候，他當(dāng)時還是剛從博士后轉(zhuǎn)助理教授，甚至還在找教職的過程中，但你當(dāng)時很篤定地選擇了與年輕的學(xué)者合作，因為覺得他的方向更適合你。這其實需要很大的魄力。

叢樂：是的，我也覺得自己很幸運。George Church和張鋒最大的共同點是，他們都有非常好的眼光和判斷力。我覺得在做原創(chuàng)性、顛覆性的研究時，這點極其重要。很多時候你不可能在一開始就完全看清一件事，但如果你能先一步意識到這個方向值得去走，這比執(zhí)行力本身更關(guān)鍵。

泓君：是的，我覺得創(chuàng)業(yè)者也需要具備這種素質(zhì)。你剛剛提到了你在2009年開始做CRISPR的相關(guān)研究的時候，發(fā)現(xiàn)確實不只是你們發(fā)現(xiàn)了這件事情。你發(fā)現(xiàn)誰還發(fā)現(xiàn)了這個事情？然后你們是不是有開始去拼論文發(fā)表速度了？

叢樂：是的。我記得Jennifer Doudna的傳記里也有寫到過，就是2009、2010年我們啟動時，最初還是把它設(shè)定成一個幾年的，一個高風(fēng)險、高回報的大項目，并沒有特別急，因為科研本身就是探索。但是就很傻，其實當(dāng)時應(yīng)該急，我后來才意識到時間速度也很重要。

到2012年的時候，我們已經(jīng)取得了很好的結(jié)果，正打算慢慢打磨、盡可能完美地寫論文。但在當(dāng)年6月突然看到Doudna實驗室在Science發(fā)表了一篇文章。他們雖然只是在體外實驗中，但已經(jīng)精確證明可以用一段簡單的引導(dǎo)RNA編程CRISPR系統(tǒng)，實現(xiàn)任意DNA序列的編輯。當(dāng)有人在體外實現(xiàn)了之后，我們當(dāng)時就意識到兩件事：第一，不是只有我們想到這個方向；第二，既然體外實驗已經(jīng)實現(xiàn)，那么在人類細胞中應(yīng)用只是時間問題，其他團隊很快也會跟進，去做人類細胞的基因編輯。所以我們立刻加快了投稿，不再追求論文的“完美”。我覺得學(xué)術(shù)界普遍有一種完美主義情結(jié)，但在關(guān)鍵時刻，速度同樣重要。

泓君：但你那篇文章最終發(fā)表的時候，感覺還是寫得很漂亮的。

叢樂：還是因為我們確實已經(jīng)醞釀了很久，但實際上，一個更早的、更簡單的版本我覺得已經(jīng)足夠發(fā)表了。

泓君：其實你是可以分階段一篇一篇的發(fā)的，不用一口氣攢個大的。

叢樂：當(dāng)然我覺得每個人的早期的文章都非常漂亮，但我們確實不僅在第一篇文章里就展示出了破壞和切割一個基因，我們甚至已經(jīng)展示了如何精確修復(fù)一個基因。相當(dāng)于我們當(dāng)時不僅僅已經(jīng)開始進行精確地修復(fù)替換了，我們甚至還在里面做了多個靶點的同時編輯。也就是說，我們其實把早期的123都做了，但其實可能1和2或者也許只有1就已經(jīng)可以先發(fā)出來了。但是沒關(guān)系，這個其實就是自己生涯早期的學(xué)費。

泓君：代價是錯過了諾貝爾獎。

叢樂：這個也很難講。我覺得諾貝爾獎本身就帶有一定的主觀性。其實任何獎項都有類似情況。即便我們當(dāng)時發(fā)得更早，也未必會獲獎。畢竟我們的工作更多是把技術(shù)應(yīng)用化，而從理論和基礎(chǔ)實驗的角度，可能那些最初提出并驗證核心原理的科學(xué)家更值得被褒獎。諾貝爾獎怎么去給這種有不同的思考和不同的方法評選，標(biāo)準(zhǔn)是人定的。不過我確實覺得，如果我們當(dāng)時能更快一些，至少在專利方面不會出現(xiàn)后來那么大的爭議。

張鋒教授 圖源：mit.edu

泓君：我記得那段時間，除了你們的論文，張鋒實驗室還在密集發(fā)表大量基因編輯相關(guān)的成果。主要是哪些方向？

叢樂：當(dāng)你有一個底層技術(shù)的突破，就好像如果我做出了智能手機的平臺iPhone，我在上面就可以真正去做無數(shù)的應(yīng)用場景。我們做出CRISPR之后就開始從兩個維度去拓展，一個維度就是說從縱向去拓展，深入到具體疾病、具體治療方法的應(yīng)用。另外就是在橫向上去拓展不同的可能性，比如說DNA編輯，我還可以做RNA編輯，還可以做表觀遺傳的編輯，可以做剪輯的編輯。所以橫向就是拓展不同的可能性，不同的編輯的范式，那么縱向就是說，比如說我們當(dāng)時也做了對于肝臟的疾病的基因編輯，對于眼部的這種遺傳病的基因編輯，以及對于免疫腫瘤進行大規(guī)模基因篩選的這種靶點發(fā)現(xiàn)的基因編輯。所以說，一旦有了這樣一個核心平臺技術(shù)，縱向和橫向都能展開，當(dāng)然很多這種工作也都是跟別人合作。

泓君：所以其實如果有一個技術(shù)，它的底層突破了，那么上面就可以延展出非常多的應(yīng)用，所以還是要關(guān)鍵的那一步。

叢樂：我感覺就跟AI一樣，對吧？你可以做橫向的拓展，也可以縱向的去深扎到某一個具體的應(yīng)用場景。

泓君：在你們發(fā)論文的同一天，如果我沒有記錯的話，您的另一位導(dǎo)師George Church，他也發(fā)了一篇跟基因編輯的論文，這是一個巧合嗎？

叢樂：這不是巧合。雜志雖然是很好的科研傳播平臺，但時效性往往不快。通常期刊會等待相關(guān)領(lǐng)域的多篇論文都完成投稿和評審，然后集中一起發(fā)表，形成一個專題系列，所以同一天刊發(fā)更多是編輯部的安排。另一方面，當(dāng)時確實有很多研究團隊在獨立推動這項技術(shù)的前沿進展。

圖片來源：nature.com

泓君：你能講一下就是你們是怎么去注冊基因編輯的專利的么？我印象中最后這個事鬧得還挺大的。

叢樂：是的，這個問題甚至有可能最終會打到美國最高法院。我可以分享兩個關(guān)鍵點：第一，美國在2013年之前采用的是first to invent（先發(fā)明者）制度，也就是誰先完成發(fā)明，誰就擁有專利權(quán)。而2013年的某一個時間之后，它正式進入了跟全世界大部分其他國家一樣，誰先提交專利申請，誰就獲得專利的優(yōu)先權(quán)。但是因為CRISPR這個技術(shù)比較早，剛好產(chǎn)生在first to invent階段，所以才會引發(fā)巨大爭議。因為這需要證明誰在物理上最先完成了發(fā)明，而不僅僅是誰先提交了申請。

之所以會產(chǎn)生這樣的變化，是因為誰先提交專利申請這件事情很容易界定，但是誰先發(fā)明這件事情，你要回到實驗的記錄，公司的郵件、學(xué)校的郵件，這就是很復(fù)雜的一個過程。也正因為如此，CRISPR專利訴訟一路從地方法院、聯(lián)邦巡回法院到可能的最高法院，還涉及美國專利局和仲裁機構(gòu)。到現(xiàn)在為止，參與訴訟的各方投入的資金可能已經(jīng)累計超過數(shù)億美元了。

泓君：但畢竟這項技術(shù)未來的應(yīng)用價值是無限大的。

叢樂：或者至少說它應(yīng)該也看上去值這么多錢。那么就到第二點，至少可以說，它的價值足以支撐如此高昂的訴訟成本。更重要的是，當(dāng)時確實有多個獨立研究組，分別在不同的時間、不同地點，甚至不在美國，都在推進CRISPR基因編輯。這也使得整個專利歸屬的法律爭議格外復(fù)雜。

02

基因編輯廣闊的應(yīng)用市場

泓君：我們現(xiàn)在從整體上來看基因編輯技術(shù)，你覺得現(xiàn)在基因編輯可以應(yīng)用到哪些領(lǐng)域？它整個的應(yīng)用市場有多大？

叢樂：我們可以從三個維度來思考基因編輯。第一個維度是對于我們個人來講，每個人的維度，自己身體的維度，那就是治療疾病。當(dāng)然這里會引申出更有爭議的問題，是不是可以將基因編輯是否還能用于預(yù)防，甚至增強人的能力？但至少，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，它已經(jīng)可以針對每個人會患的病，遺傳性、后天性的，這是第一個領(lǐng)域——醫(yī)學(xué)。

第二個維度是人與環(huán)境的交互。在美國市場上，已經(jīng)出現(xiàn)了基因編輯土豆制成的薯片，比如我們現(xiàn)在就去邊上的超市，有可能拿到一包樂事薯片，它就是用基因編輯的土豆生產(chǎn)出來的薯片。因為基因編輯后的土豆保存期更長，淀粉含量更合理，具備更好的特性。除此之外，還有公司在出售基因編輯過的熒光植物，類似的應(yīng)用涵蓋農(nóng)業(yè)、環(huán)境，也包括工業(yè)生產(chǎn)中合成生物學(xué)的一些飲用。甚至有人提出利用基因編輯改造蚊子，這個項目谷歌之前的一個部門也參與了，主要是想讓蚊子不再傳播瘧疾這些傳染病，這對非洲、東南亞熱帶地區(qū)是非常重要的公共健康問題。所以這一維度不僅面向人類個體，還涉及動物、植物和整個生態(tài)系統(tǒng)。

第三個維度就是說得再大一些，就是精神層面，超越了物理世界之上的。如果未來我們能對大腦進行某種基因改造，讓其具備更強的理解和思考能力，它影響的不完全只是說我的身體舒不舒服，吃的東西健不健康，而是可能更加超脫物理的一個范圍，我覺得它也會對未來帶來一些影響，雖然目前仍帶有一定科幻色彩。

圖片來源：Science

泓君：精神維度只是一個正在研發(fā)進程中的事情，它有實際的應(yīng)用案例嗎？哪怕是一、兩例。

叢樂：目前成熟的應(yīng)用案例還不多。但在精神層面，已有一些重要的相關(guān)技術(shù)，比如腦機接口。但我覺得真正值得研究的問題是，我們應(yīng)該去思考人類碳基大腦進化的速度為什么跟硅基相差這么大？現(xiàn)在硅基這么強，人工智能發(fā)展迅速，Neuralink這樣的公司推動腦機接口進展也很快，已經(jīng)在九個人身上進行了實驗。但我們對自身大腦的進化和改造的研究幾乎為零，這是為什么？我個人非常感興趣如何去研究這件事，同時也認為我們需要去從零突破。因為腦機接口部分已經(jīng)有了很多進展和研究成果，但是在我們自身的這個部分實際上并沒有那么多的探索。

泓君：所以，如果要探索基因編輯在精神維度的應(yīng)用，是不是首先需要理解大腦的工作原理？比如阿爾茨海默癥或抑郁癥涉及哪些靶點，人的智力、記憶力對應(yīng)哪些靶點？只有掌握這些機制，才能開展基因編輯。

叢樂：我認為有兩點。第一就是最終肯定是需要更深入理解大腦的運作方式，包括情緒、認知和反應(yīng)的調(diào)控機制。第二，雖然目前研究仍處于早期甚至空白階段，但任何探索都值得嘗試?，F(xiàn)在我們已經(jīng)可以通過腦機接口或其他技術(shù)測定部分神經(jīng)元的活性。但如果不在基因和細胞層面對神經(jīng)元進行一些調(diào)控和改造，僅靠觀察是遠遠不夠的。就像你不能只讀書而不寫作，那你什么時候能寫出一本書來呢？至少得先從寫一個段子、寫一個小推特開始。所以我覺得我們需要開始去做一些簡單的嘗試，哪怕還沒有完全理解這件事情，但理解也是從實踐中會獲得的。

泓君：這類嘗試只能在病人身上進行嗎？

叢樂：不一定。我覺得有各種可能性。不管是從從動物實驗入手，還是從更安全的角度出發(fā)，甚至在更簡單的實驗室中通過神經(jīng)細胞模型進行模擬研究，這個我們自己也在做，就是不是直接去一個人或者大腦上去做最開始電信號的記錄。許多技術(shù)研發(fā)，包括Neuralink用的這種電極，它不是先直接就往大腦上面去用的，它實際上是在一個實驗室中、體外的一個神經(jīng)細胞上面先去做的測試，拿到了諾貝爾獎。就是這里面有很多的非常強的技術(shù)，是先在細胞上面上去測出來，然后再去才逐步過渡到動物和人體實驗，包括Nerulink也是先從做動物、做猴子開始。

泓君：現(xiàn)在按照實現(xiàn)程度來說，基因編輯已經(jīng)可以治療部分的疾病了，比如說地中海貧血癥。還有其他的一些確認的可以治療的疾病嗎？

叢樂：今年5月份，就在兩個月之前，世界上第一個個性化的基因療法治療了一名不到一歲的嬰兒，名字縮寫叫KJ。他的肝臟罕見遺傳病通過首個個性化的CRISPR基因療法得到了治愈，這是在賓夕法尼亞大學(xué)兒童醫(yī)院完成的，當(dāng)然也得到了加州大學(xué)和Doudna團隊的一些支持，但所用技術(shù)來自博德研究所的戴維·劉教授，所以就是在很多肝臟中的疾病能夠看到非常好的治療的潛力。

另外，一家因減肥藥出名的公司禮來，最近收購了一家利用CRISPR編輯手段治療心腦血管疾病的公司。雖然這類療法還未獲臨床批準(zhǔn)，但在人類試驗中已取得初步效果。為什么禮來制藥就把它收購了？因為這個跟心腦血管代謝疾病跟減肥是非常類似的一個領(lǐng)域。所以在醫(yī)療上面已經(jīng)看到了很多非常有價值的潛力的應(yīng)用，但確實是比較集中在偏罕見病上，包括剛才說的這幾件事情，地中海貧血、肝臟的罕見病以及心腦血管中的罕見病，這都是罕見病。

圖片來源：費城兒童醫(yī)學(xué)院

泓君：現(xiàn)在用基因編輯技術(shù)去治療疾病，脫靶的風(fēng)險還大嗎？它有控制在一個可控的范圍內(nèi)嗎？

叢樂：現(xiàn)在不能說完全沒有脫靶或毒性的風(fēng)險，但已經(jīng)有很好的方式來控制和預(yù)測，包括使用計算、機器學(xué)習(xí)和AI的方法來優(yōu)化和預(yù)測。雖然進展不錯，但是會不會就像自動駕駛一樣有那種所謂的 “Corner case”（邊角場景）？就比如這個人開到一個深山老林里面，自動駕駛就不靈了，這種情況我覺得不能100%地避免。我們有了初步的進展，但是不是完全什么都不用擔(dān)心，這可能還需要更多的研究和探索。

泓君：除了治病，還有一種是增強型基因編輯，這方面可能在整個社會上是被討論得比較多的。比如人的身高，可以通過基因編輯讓人長得更高；眼睛的顏色也能通過控制參數(shù)來改變。那么，未來有哪些參數(shù)是已知可改的？有哪些參數(shù)是我們還不知道它可以改變，或者它的作用機制是什么？人體的哪些基本參數(shù)已經(jīng)可以用基因編輯來改變了呢？

叢樂：這是個非常難的問題。有時候我們對自身的理解反而要比對外界的理解和控制要少得多。比如我們已經(jīng)接近載人登陸火星，但卻還不能徹底理解和解決一些自身的基本問題。有人玩笑就是說DeepMind的Demis曾預(yù)言十年內(nèi)能解決人類所有疾病，可十年之后，他自己是否能不用戴眼鏡呢？能不能先能治好自己的近視？所以我覺得人類經(jīng)常對外界的控制是非常強大的，但是對自身的理解和控制不一定那么快，所以我覺得我們對一些單個基因就影響了性狀，像眼睛的顏色，比如說能不能喝酒這些事，我們理解得比較清楚。

泓君：能不能喝酒是由哪些基因決定的？

叢樂：主要由一兩個基因決定，就很少量的基因就能夠確定。為什么我們有臉紅？我喝酒就臉紅，就是因為體內(nèi)乙醛脫氫酶活性不足。酒精（乙醇）在體內(nèi)代謝會轉(zhuǎn)化成乙醛，乙醛的毒性比乙醇高。如果乙醛脫氫酶活性低，乙醛代謝緩慢，就會產(chǎn)生毒性，表現(xiàn)為血液代謝不暢、臉紅。這個脫氫酶本質(zhì)上很多亞洲人他的活性比較低。每個人有兩個基因拷貝，如果一個拷貝有問題，就容易臉紅；如果你有兩個拷貝，就可以喝很多酒。如果對這個基因進行編輯，就可以讓人更能喝酒，或者更不能喝酒。

泓君：這讓我想起很多基因測序公司。做完基因測序后，他們會告訴你唱歌是不是五音不全，能不能喝酒?；旧线@些已經(jīng)研發(fā)出來的基因測序可以告訴你的答案的東西，可不可以理解它是可以用基因編輯技術(shù)來控制的？

叢樂：或者說它有非常好的基礎(chǔ)讓我們用基因編輯。因為我們不僅可以做DNA編輯，也可以進行RNA編輯，不一定非得是很強的、永遠遺傳性的、永久性的編輯，我們至少可以通過DNA或RNA編輯手段來調(diào)節(jié)或優(yōu)化身體狀態(tài)，甚至做出一些改變，覺得這都是很有可能、有潛力能實現(xiàn)的。

但就是后面的具體實驗，它也涉及到一些技術(shù)問題。如果基因檢測發(fā)現(xiàn)某個特征與免疫系統(tǒng)相關(guān)，比如是不是容易過敏這個事情就會涉及到全身的很多細胞，它的難度可能會大于喝酒。像喝酒能力，主要涉及肝臟的代謝細胞，相對更容易實現(xiàn)。正如我們剛提到，到肝臟本身在罕見病上已經(jīng)有了一定的突破，有一些領(lǐng)域因為它的技術(shù)更成熟，而且它需要改造的細胞更特定、更簡單，那可能會更快。

不過目前很多基因測序公司給出的結(jié)果并不完全準(zhǔn)確，比如他們說我對咖啡不敏感，但實際上我很敏感。他們現(xiàn)在說他們能測的很多東西，比如說智商，最近很多公司聲稱能測出來，我覺得其實但大多是噱頭，或者也是測得不準(zhǔn)。

圖片來源：華大基因

泓君：那如果要改變這些基因，現(xiàn)在是由專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)來做嗎？因為我們剛剛在回顧你寫論文時提到，基因編輯的成本已經(jīng)大幅下降，市面上甚至可以買到用于教學(xué)或業(yè)余實驗的CRISPR基因編輯套件。是不是說如果我有一些生物的基礎(chǔ)知識，我想做這個實驗在家就可以了。

叢樂：短期之內(nèi)還比較難。第一，這類套件它各方面的純度都比較低。你確實可以在家做一些小實驗，但若在自己身上進行基因編輯，你需要這個東西特別的干凈、安全。就像你在街上撿了個熱狗，你也不敢隨便吃。第二，基因編輯不僅僅是設(shè)計工具，還需要能把CRISPR蛋白或RNA有效遞送到目標(biāo)細胞中。就像你能做出很好吃的東西，但沒有Doordash，也送不到家里一樣。遞送到正確的細胞非常關(guān)鍵。

泓君：遞送有多難？

叢樂：這是目前最難的環(huán)節(jié)。因為你要比對，要去找到正確的位置，還要避免進入不需要的位置。比如我們在肝臟研究上有進展，但不代表能進入大腦。即使是頂級藥企的實驗室也還沒有完全解決這個問題，還需要持續(xù)研發(fā)，這就是為什么你如果DIY的話就比較難。

此外，基因編輯系統(tǒng)的優(yōu)化也需要多個步驟。比如你提到的脫靶效應(yīng)、目標(biāo)靶點的編輯效率，以及你的這個設(shè)計是不是能夠在細胞中產(chǎn)生很好的表達。這其中環(huán)節(jié)復(fù)雜，一個人很難掌握所有細節(jié)，傳統(tǒng)手段不容易突破，但AI可能是突破瓶頸的一個可能性，就像我不懂法律，但通過GPT提問，可能我感覺我也能快速入門。

泓君：即使有這么多限制條件，假設(shè)未來有一些人，還是想用增強型的基因編輯技術(shù)去改變自身的一些參數(shù)。你覺得這個在未來的社會里可能發(fā)生嗎？

叢樂：我認為很可能會。第一個原因就是我之前看到了一個雜志做了一個調(diào)查，調(diào)查不同年齡段的人會多愿意接受對基因改造這件事情，結(jié)果顯示越年輕的，比如20-30歲、20歲以下，30-40歲這個年輕階段的人他就越接受，愿意去想象一個我們可以做基因編輯的世界，也更愿意接受對人類自己進行基因的改造。從這樣的一個趨勢來看，我們整個社會對這件事情的接受程度可能是在不斷的提高的。第二，隨著技術(shù)突破，我們對身高、肥胖、飲酒能力、肌肉狀態(tài)等影響因素理解更深入，編輯手段、遞送方式、安全性也在快速提升，再加上AI的迭代，我覺得很可能未來是一個既能做也會有人愿意做的事情。

泓君：現(xiàn)在人類科技發(fā)展很快。一方面是AI，也就是你說的硅基智能在迅速提升；另一方面是人類如何跟上這種速度。會不會未來改造人本身，也會成為一個很主流的一條線？另外，這項技術(shù)獲得諾貝爾獎后，你覺得基因編輯技術(shù)還有哪些比較重大的突破？比如從Cas9到Cas12、Cas13、Cas14，這些核心系統(tǒng)的差異是什么？技術(shù)還有哪些根本性的飛躍？我看到目前還是你寫的 Cas9 論文，整個的應(yīng)用到現(xiàn)在為止還是最廣的。

圖片來源：medium.com

叢樂：技術(shù)層面上我覺得可能從兩個方向來想。首先，對DNA的GPS定位和編輯技術(shù)最重要的是突破到底在哪？Cas9的突破在于，它把一個原本需要費勁的蛋白質(zhì)不斷地去迭代的事情，變成了一個簡單的合成一段小核酸就能夠徹底搞定，這是一次底層的范式改變。也就是說從其他的什么蛋白到Cas9是一步飛躍，但從Cas9到Cas12、Cas13的進展，更多是小的迭代，英文叫marginal improvement，漸進式創(chuàng)新，而不是一個底層范式的革新和徹底的改變。所以這也是為什么目前來講Cas9仍是應(yīng)用最廣、最基礎(chǔ)的工具。但是在一些特定的場景中，這些漸進的或者是更加豐富的工具是有它的應(yīng)用場景的。

第二個方向是我確實覺得最終可能會出現(xiàn)一個場景，可以把基因編輯這件事情理解成它最終如何能夠在第一個范式的改變基礎(chǔ)上，讓它做到能夠去非常安全、有效的在不同場景中應(yīng)用。但這里面還需要更多技術(shù)的開發(fā)，例如在大腦的改造上，也許不能簡單地使用現(xiàn)有的CRISPR系統(tǒng)。我們最近獲得資助的一個項目中，發(fā)現(xiàn)人體線粒體中存在一種內(nèi)源性的蛋白-RNA結(jié)合系統(tǒng)，可能具備基因編輯潛力。如果能調(diào)控這種機制，或許能在神經(jīng)系統(tǒng)編輯中發(fā)揮巨大作用，它可能會有巨大的價值。

泓君：可以延緩衰老嗎？

叢樂：這是我們的希望。就是真正突破可能要來自未知領(lǐng)域的新技術(shù)。就目前這樣的一個技術(shù)范式，Cas9已經(jīng)能做到的事情已經(jīng)很多了。

泓君：它完全做不到的場景是什么？

叢樂：比如對神經(jīng)系統(tǒng)進行高效的、有效的基因的改造。雖然有人提出可以用CRISPR處理衰老問題，但在大腦中還沒有臨床進展。所以我覺得就是在這種現(xiàn)在非常難以做到的場景中，可能會產(chǎn)生新的范式，也需要新的范式。我們應(yīng)該去想到一些現(xiàn)在CRISPR還完全沒辦法做的場景，在這種場景中也許會產(chǎn)生新的更關(guān)鍵的突破，這樣也許會在Cas9上產(chǎn)生一個真正有意義的迭代，而不是一個漸進式的改良。

03

當(dāng)CRISPR遇上GPT

泓君：我了解到你和谷歌DeepMind以及普林斯頓的王夢迪教授一起做了一個CRISPR大模型。能否講講當(dāng)時的想法？它主要解決哪些方面的問題？

叢樂：對，這是我們最近剛發(fā)表的工作，叫CRISPR GPT，也算是借了OpenAI的熱度。這個項目是我們和王夢迪教授、DeepMind合作的成果，是一個基因編輯的AI Agent，底層有我們專門為基因編輯制定的Benchmark評測數(shù)據(jù)集以及大模型，是一個專業(yè)領(lǐng)域微調(diào)finetune之后的大模型。

但更重要的一點是，我們不僅有Benchmark評測集以及微調(diào)的大模型，同時還在上面構(gòu)建了一個能夠完整地幫你執(zhí)行很多基因編輯設(shè)計、執(zhí)行分析的AI智能體。因為CRISPR- GPT本身是能幫助你更自動地完成一個完整工作流程的這么一個AI解決方案。

泓君：它主要解決哪些問題？之前你提到在家做實驗的難點有三方面：環(huán)境、遞送、專業(yè)知識體系。它在哪些環(huán)節(jié)能幫上忙？

叢樂：主要幫助的是第三個環(huán)節(jié)，因為這是一個更偏重知識和專業(yè)壁壘的一個難點。CRISPR GPT集成了過去十一多年里基因編輯領(lǐng)域跟我們關(guān)系比較好，愿意分享數(shù)據(jù)的基因編輯科學(xué)家，包括張鋒本人，包括Arc Institute的Patrick Hsu，Samantha Konermann這些科學(xué)家Patrick Hsu（許鵬翔），Samantha Konermann等科學(xué)家，他們在真實世界中所積累的基因編輯的知識。我們把這些專家的知識蒸餾進一個大模型，變成了一個叫做CRISPR LLAMA的模型。因為當(dāng)時只有Meta的LLAMA是最好的開源模型，當(dāng)然現(xiàn)在我們也會用其他的開源模型了。當(dāng)時我們把專業(yè)級的知識蒸餾進去之后通過Fine tuning，通過強化學(xué)習(xí)跟王夢迪教授和DeepMind一起做成了CRISPR LLAMA基座，在這個基座上面用這些專家的能力幫助任何一個使用CRISPR GPT智能體的用戶去理解怎么去設(shè)計，怎么去指導(dǎo)你的實驗中每一步的實驗流程，以及當(dāng)你拿到了結(jié)果之后怎么去分析。

可以把它理解成基因編輯領(lǐng)域的“Cursor編程助手”。就像程序員用Cursor寫代碼時，模型能解答問題甚至幫你部署成一個完整的產(chǎn)品。使用CRISPR GPT，就像你做基因編輯的時候，好像邊上站了一個張鋒，幫助你設(shè)計你的實驗、設(shè)計你的RNA、你的蛋白、你的實驗的流程，始終有一個基因編輯的大牛在協(xié)助你。

圖片來源：Biorxiv

泓君：現(xiàn)在在整個的大模型領(lǐng)域中，幻覺是一個非常嚴(yán)重的問題。你們要提供專家型的、知識型的輸出的時候，如何去避免幻覺這個問題？

叢樂：特別好的問題，我從三點來回答。第一，剛才我提到我們把很多專業(yè)領(lǐng)域的知聚焦成了一個標(biāo)準(zhǔn)級的Benchmark，這個東西叫Genome Bench，然后我們用專家級的高質(zhì)量真實數(shù)據(jù)來訓(xùn)練并強化學(xué)習(xí)，然后我們就發(fā)現(xiàn)很有意思的是，這個會顯著降低模型的幻覺。比如測試時，我們用Benchmark中未參與訓(xùn)練的數(shù)據(jù)做評估，原始LLAMA、GPT或Claude，會給出一堆答案，因為它也不知道你真的想做哪個，它會跟你說你可以去a、b、c三個方案。但我們做完強化學(xué)習(xí)之后的，CRISPR LLAMA就會非常有主見，非常的堅定，能夠去說這是正確的選項。

泓君：這是因為你們在訓(xùn)練中給它的驗證標(biāo)準(zhǔn)是非常明晰且確定的？

叢樂：因為我們使用的都是真人的知識。然后第二點是，智能體的好處在于我們會設(shè)計類似“內(nèi)部討論”的機制。我們設(shè)計了多個智能體，比如一個基于CRISPR LLAMA，另一個可能是基于Claude，它們先互相討論，然后交由一個Critique（審核員）綜合審核。其實目前你看GPT 5或者一些最新的智能體相關(guān)的文章，他們確實也會用到這種機制來進一步降低幻覺，我們也用到了這樣的一個技術(shù)。

泓君：我覺得你們這個思維還挺超前的，因為其實你們已經(jīng)是把這個模型跟Agent結(jié)合了。

叢樂：是的。我們的實驗室既做實驗，也做AI智能體和模型應(yīng)用。我們還把CRISPR GPT的結(jié)果放到真實實驗中去驗證，幫助我們更好地能夠去把實驗證的這種經(jīng)驗回饋到我們的設(shè)計中。也就是說我們不是只是在電腦上面去寫寫代碼，還把CRISPR GPT產(chǎn)生的結(jié)果，讓真人去做實驗驗證。這樣也幫助我們降低了幻覺，因為我們可以通過實際的，比如說編輯一個基因、改造一個細胞的效果來幫助我們理解智能體的缺陷在哪里，它的問題在哪里。所以真實世界的反饋也是為什么我們能夠做得更好的一方面。當(dāng)讓我們也不敢說是100%。

泓君：它的準(zhǔn)確率大概有多少？

叢樂：我們目前還不知道，但我們現(xiàn)在已經(jīng)開放了一個Beta測試，每天有上百人申請賬號。我們希望通過用戶使用的反饋來迭代，來告訴我們到底有多可靠。我們實驗室現(xiàn)在也讓新來的博士生、本科生、甚至中學(xué)生直接用CRISPR GPT入門，而不是去找高年級學(xué)生帶，說明我們自己對它也很信任，我們自己就是用戶。

泓君：這個項目性質(zhì)是什么？是開源的還是商業(yè)化的？需要付費嗎？

叢樂：不用。我們的動力是幫助自身的基因編輯研究。我希望每個學(xué)生身邊都能有一個基因編輯“大神”，不用我 24/7 陪在身邊指導(dǎo)。一開始完全是從科研角度出發(fā)。

泓君：我覺得很有意義，它能幫科學(xué)家節(jié)省大量時間，也能幫助頂尖科學(xué)家培養(yǎng)更多人才。我們之前聊到AGI的五個層次：第一層是對話（ChatGPT），第二層是推理，第三層是Agent，然后再提到第四層的時候，我們希望大模型它是一個innovator創(chuàng)新者，能夠提出一些人沒有想過的創(chuàng)新的解決方案。你覺得你這個模型有到達能想到一些人想不到的方案的程度嗎？還是說它主要是對現(xiàn)有知識的壓縮和蒸餾？

叢樂：我覺得目前的大多數(shù)智能體還是以壓縮、蒸餾以及去規(guī)?；?、自動化為主。比如讀一萬篇論文，人類需要很久，但AI很快就能完成，類似于你說的第三層的能力。當(dāng)然，我們也是希望能讓更多的科學(xué)家在使用過程中不斷產(chǎn)生反饋，讓它的能力不斷地迭代，進而逐步接近第四層“創(chuàng)新者”這個層次。

我當(dāng)然覺得成立初創(chuàng)公司是把一個事情規(guī)?；淖詈玫霓k法，但同時我們也開源了基礎(chǔ)版本的CRISPR GPT，包括所有Benchmark數(shù)據(jù)，就是我們希望在科學(xué)研究早期，我們不希望只是說做一個純商業(yè)的東西，我們真的希望能夠公開的去分享我們的經(jīng)驗，更多依賴開源和社區(qū)力量來一起去做。當(dāng)然在一些具體場景中，也許我們可以用商業(yè)化的東西讓它變得更可靠、更規(guī)?；?、更深。但關(guān)鍵在于要在第三層的這個智能體層面讓更多人真正用起來，然后通過不斷迭代來接近“創(chuàng)新者”。

泓君：我了解到現(xiàn)在有一些團隊，他們開始在預(yù)訓(xùn)練階段就引入強化學(xué)習(xí)，他們希望能通過這種方式讓 AI 能夠產(chǎn)生一些他自己的想法跟創(chuàng)新型的知識。這可能是一個大家正在驗證的，但是還不知道驗證結(jié)果的機制。可能OpenAI的一些小的團隊可能會知道驗證結(jié)果，但是至少還沒有公開看到結(jié)果的一些新的方向。

叢樂：我覺得這個方向很有意思。其實除了基因編輯的智能體，我們也在做干細胞的智能體、衰老的智能體以及更多的模型。

泓君：你們做了幾個模型？

叢樂：我們想法是授人以魚不如授人以漁，我們實際上是希望能夠去通過建立一些專業(yè)中的、場景中的智能體，能夠走通一個更強大的，讓大家都能夠去建立智能體在不同領(lǐng)域中迭代的一個技術(shù)的基礎(chǔ)設(shè)施。所以我們在跟不同的實驗室合作，比如干細胞智能體就是跟斯坦福的Matthew Porteous和Joseph Woo兩個干細胞領(lǐng)域的非常棒的臨床醫(yī)生合作。

泓君：我們現(xiàn)在可以用CRISPR GPT去幫助編輯阿茲海默的主要生物標(biāo)志物，我們要不要用一個例子去講這個模型它究竟是怎么樣去幫科學(xué)家完成這件事情的？

圖片來源：cell.com

叢樂：可以。 比如APOE基因，攜帶APOE4型變異的人在早期罹患阿爾茨海默的風(fēng)險更高，甚至40%以上。但如果是APOE2就會有保護作用，APOE3相對中性。如果我們既想理解這些變異的作用，又希望嘗試把APOE4或APOE3改成APOE2，從而降低得阿爾茲海默風(fēng)險。那么第一步，你只要輸入說我現(xiàn)在進行APOE基因的編輯，我的目標(biāo)是比如說把APOE4變成APOE2，你把這樣一個自然語言輸進去，它就會開始先生成一個workflow。它先會幫你去計劃這件事情，生成你做這件事情需要先做一二三四五幾個步驟，然后它會問你是不是這幾個步驟你感覺合理？如果你是新人，你可以說我信你了，就開始。如果你是一個很專業(yè)的用戶，你可能說，這塊我還想多加一步，或者希望嘗試三種不同的脫靶效應(yīng)的預(yù)測手段。也就是說，如果你很懂的話也可以繼續(xù)的跟它交互，深度的定制化你整個的計劃和工作流程。

確認后，系統(tǒng)會按流程逐步執(zhí)行，會開始幫你一步一步的執(zhí)行這個工作流程，但執(zhí)行過程中它依然會給你展示出它的進展。比如說第一步選擇是在“工具選擇”環(huán)節(jié)用Cas9還是Cas12、Cas13，系統(tǒng)會基于任務(wù)與知識庫給出建議，比如我認為Cas9應(yīng)該是最好的一個工具，而且你應(yīng)該使用堿基編輯，因為你是把一個APO E4 變成一個 APOE2，而不是說你要編輯一堆基因，所以它就說你應(yīng)該用Cas9堿基編輯。那如果你覺得對，你就可以跟他確認，這都自然語言。如果你覺得有問題說不對，我想用引導(dǎo)編輯，想用一個更強的新的技術(shù)，你就可以跟他說，他馬上就會給予這個內(nèi)容去進行調(diào)整。

而且因為我們在創(chuàng)作智能體中有一個叫State Machine，就是狀態(tài)記憶的能力，所以他會理解說如果你這一步已經(jīng)到這個塊，他就會調(diào)整后面的一些相關(guān)部分。比如說如果你現(xiàn)在是引導(dǎo)編輯，他就會針對引導(dǎo)編輯優(yōu)化后續(xù)的一些脫靶流程，然后這樣一步步的從選擇系統(tǒng)下一步就開始設(shè)計引導(dǎo)RNA，就幫你設(shè)計序列了，這里面他會調(diào)用這一步。

因為GPT也好、Claud也好，它們不懂怎么設(shè)計一個RNA蛋白的序列，智能體就會理解說這一步它需要調(diào)用一個外部模型，甚至可能還需要通過我們實驗室中專門優(yōu)化的一個針對神經(jīng)的模型去幫助你設(shè)計出來，這是我認為最有可能成功實現(xiàn)編輯的三個，而且它會給你幾個選擇，并配以可理解的圖表，告訴你每一個方法它的預(yù)測的這種效率是多少？用的什么方法預(yù)測它的脫靶效應(yīng)的可能性是多大？它為什么在這個部分的基因編輯的位置上會比較好？它為什么給你這三個建議？它的優(yōu)劣勢是什么樣？然后你就可以再去設(shè)計，而且你可以也可以說，我覺得這三個都挺好的，我準(zhǔn)備做三次實驗，相當(dāng)于你可以深度定制你的需求。

后面比如說如果你想做一個脫靶的預(yù)測，他甚至還可以告訴你，我建議你用這種方案預(yù)測，而且你可以點進去看他預(yù)測的這個文章和GitHub上的code是怎么樣的，所以說每一步你都可以跟他交互，也都可以告訴你是怎么回事，同時你也可以定制。大概是這樣一個流程。

圖片來源：NIH

泓君：這真像有位大師在手把手指導(dǎo)。你覺得未來在真人身上編輯阿爾茨海默相關(guān)的APOE4是否可能？我們知道APOE4與阿爾茨海默高度相關(guān)，但是它也不是說一定會得，它其實就是一個相關(guān)性。但很多人知道自己攜帶該基因后會有疑問：能不能把它“清除”？你覺得它什么時候可能進入人體實驗？

叢樂：阿爾茲海默涉及到神經(jīng)系統(tǒng)，甚至現(xiàn)在越來越多證據(jù)表明它是通過免疫調(diào)控的方式來運作，相當(dāng)于是一個神經(jīng)免疫過程，來增強或者降低風(fēng)險。這里面有三個點。第一點是背后的機理仍不清楚，最好先進一步厘清。舉個例子，如果最終我們發(fā)現(xiàn)不是神經(jīng)元主導(dǎo)的作用，而是比如是小膠質(zhì)細胞，或者是一種免疫相關(guān)的細胞，那才知道其實不應(yīng)該去編輯神經(jīng)元，而是編輯小膠質(zhì)細胞這種更加跟神經(jīng)免疫相關(guān)的細胞類型。

第二點是遞送手段與有效性。必須能精準(zhǔn)遞送到目標(biāo)細胞。比如APOE有可能在肝臟中，它是管脂肪相關(guān)功能的，其實不一定希望或者也不一定需要在肝臟進行大規(guī)模編輯，技術(shù)門檻仍在，尤其是遞送上的門檻。

第三是CRISPR本身也可以幫助我們理解這個東西的機理。若用它理解了APOE4的具體的機理及哪個位置，有可能發(fā)現(xiàn)通過編輯另一處即可降低風(fēng)險；最終的治療手段不一定是基因編輯，也可能是小分子或小核酸藥物。所以我覺得真正的解決方案要綜合考慮，有可能CRISPR是一個很好的幫助我們理解基因能力的工具，但最終也許通過一個很簡單的、很安全的、很好遞送的化學(xué)小分子或者小核酸的方法就能幫助我們解決這個問題，不是更好嗎？

泓君：因為現(xiàn)在基因編輯已能治療部分疾病，那在做基因編輯疾病治療的病人里有沒有出現(xiàn)一些顯著的副作用？畢竟一個基因可能兼管多種功能。之前賀建奎編輯嬰兒事件也出現(xiàn)過脫靶。我想知道如果有副作用，后果會怎樣？

叢樂：因為我們并不理解基因組中每一個基因的功能，甚至這里面還涉及到同一基因不同位點的編輯效果也可能不同，所以就會導(dǎo)致如果不能很好的控制和預(yù)測脫靶效應(yīng)的話，它的風(fēng)險很多時候會有未知的一個狀態(tài)在，但這也是為什么我覺得可以通過更強的AI驅(qū)動能力去優(yōu)化這件事情，更好的預(yù)測這些風(fēng)險，很重要的一個原因。

第二點，工具與適應(yīng)癥要匹配。如果患者已到“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”的地步，例如晚期腫瘤，使用基因編輯的細胞治療更有現(xiàn)實意義，因為患者愿意承擔(dān)風(fēng)險。相反，阿爾茨海默屬于風(fēng)險提高但非必然發(fā)病，且可能存在延緩或干預(yù)手段，在這種場景下我覺得就不一定要去推動基因編輯。而且第三點，即便在很重要的場景中需要基因編輯，那也可能是用基因編輯手段去理解它的機理，隨后采用更安全、脫靶更少的方式，如小核酸，甚至非藥物進行治療，這也是很可能的。

泓君：有可能會創(chuàng)造出未知的新病毒嗎？

叢樂：我覺得本質(zhì)上還是比較難的，因為病毒自己的進化能力也挺強，與其是靠一個人去認真地設(shè)計一個，可能它自己進化也能出來一個挺厲害的病毒。

圖片來源：BBC

泓君：或者比如說被編輯過的嬰兒，他體內(nèi)或許有人類未知的蛋白？

叢樂：這確實是一個很大挑戰(zhàn)。為什么我確實覺得對人類進行基因編輯是必須極其謹(jǐn)慎的，因為影響的不僅是個體，還可能會導(dǎo)致遺傳，而不是他是一個病重的人需要去救他的命。 如果是一個相對健康的年輕人，可能一旦編輯他之后，影響的就不僅是這一個人，而是他的后代。那么這種可遺傳編輯的東西是非常需要不斷的討論和思考才能夠做出的決定，要考慮的會不會引入從來沒有的東西。但是我們也不應(yīng)該去一棒子打死，絕對不能夠這樣，因為也許碳基生命需要更好的改造，理解我們自己當(dāng)然也是進化的方式。人類進化其實就是在不斷變異，不斷的演變的過程，如果有一種可能性是能更好地讓我們自己實現(xiàn)某種意義上的進化，那么也許也不要認為這件事情不應(yīng)該或者不可能發(fā)生，但確實是應(yīng)該是要在一個非常清晰和謹(jǐn)慎的場景中去做這樣的嘗試。

泓君：你在基因編輯領(lǐng)域剛開始工作的時候，你跟這個領(lǐng)域的兩位傳奇人物張鋒跟George Church都合作過，你覺得你從他們身上學(xué)到的最重要的特質(zhì)是什么？

叢樂：第一點是做創(chuàng)新的研究，就跟《三體》里說的，要多想、要敢想。就是你需要能夠在別人都說應(yīng)該去北邊的時候，敢于說我為什么不去南邊看一看，真正的去獨立的思考很多事情，以及敢于在所有人都做a的時候，你去思考b的可能性，這是我覺得一個非常重要的一個能力。這其實是一個說起來很容易，但真的做起來其實很難的一個能力。第二個是快速試錯的能力。要敢于犯錯，但你要確保自己是在快速的犯錯，而不是在慢慢悠悠的犯錯。第三點就是要有保持客觀與批判性思維。你需要有一個自己的底線，不能夠過于容易的被別人影響。我覺得他倆都是一個很有自己的信念和底線，以及能夠自己做判斷的一個人，這也是我覺得每個人都需要努力做到的，可能不僅僅是科學(xué)，而更廣泛的層面上。

泓君：你怎么看George Church做的很多非常激進、大膽、前沿的科學(xué)研究？比如說復(fù)活猛犸象，甚至某些研究在道德跟倫理的邊界之間徘徊。

圖片來源：business insider

叢樂：我見過某些以他為名的項目，起初覺得“不太靠譜”，后來我自己去看了一下發(fā)現(xiàn)他確實參與了。George的路徑確實更“野”。我覺得有一部分的原因是他可能到了一定的職業(yè)生涯的階段，并不是一個早期、中期的狀態(tài)。當(dāng)然他的弟子眾多，實驗室規(guī)模很大，我在時候都有將近100人，可能是整個哈佛醫(yī)學(xué)院最大的實驗室了，項目多了也難免也會有魚龍混雜的狀態(tài)。另一方面， George他也很敢想，他可能是我見過相對來講最敢想的一個，而且敢想之后也敢做的。而且周圍愿與他合作的人很多，自然會吸引各色項目。第三點是，就我個人接觸而言，George是一個總體上很愿意支持別人的一個人。

泓君：看得出來，我其實也遇到了很多他的學(xué)生，在做一些商業(yè)上的事情的時候都得到了George的支持。

叢樂：有些人是傾向于Say NO，George可能是傾向于Say YES的性格。所以我覺得這三點可能讓他會有一些爭議。

泓君：因為張鋒跟George其實不僅僅是學(xué)術(shù)上成功，他們在商業(yè)上也很成功。做學(xué)術(shù)跟做商業(yè)可能底層的邏輯是相通的，但還是有一些方法上的不同，你覺得他們思維方式的厲害之處是什么？

叢樂：從一個觀察角度來看的話，他們倆成功之處在于，第一，他們確實很會找跟自己互補而專業(yè)的人去做一些事情。像張鋒當(dāng)時在做制藥的時候，他公司的CEO往往并不是由張鋒自己來，因為制藥行業(yè)是需要積累的，跟AI行業(yè)還是不一樣的，而且更多的是強監(jiān)管、漫長周期的事情，所以他就會找之前曾經(jīng)有過創(chuàng)業(yè)成功經(jīng)歷、更加理解制藥過程的人來做他公司的CEO。George Church也經(jīng)常是這樣的。然后第二點，他們也非常理解做規(guī)?；氖虑槭切枰匈Y本和商業(yè)上的加持才會做得更好、更快，因為畢竟你需要有一個飛輪轉(zhuǎn)起來的過程，所以他們也都非常注意去跟資本去進行合作和對接，就是不能天天只在自己實驗室里面閉門造車，要做到在商業(yè)上成功，還是要走出去。

泓君：了解，特別好，我今天學(xué)到了很多，你最后還有什么要補充的嗎？

叢樂：最后一點補充，就是我覺得現(xiàn)在是一個充滿著機會和挑戰(zhàn)的時代，有很多好消息、壞消息，有很多危與機并存的時代。我們短期內(nèi)未必迅速達到Level 5之類的更高層級的智能，但我們需要讓AI更好地與真實世界交互進行交互和對接，同時也要認真思考人類作為碳基生命應(yīng)該怎么養(yǎng)去如何改變與進化。對這兩件事，我們思考還不夠多。

泓君：其實你剛剛談到George時，我也在想，在關(guān)于人類自身進化的底層思維、哲學(xué)與價值觀層面，也許他可能想清楚了。比如你提到硅基智能在快速進化，而人類作為碳基生物身體仍然還是兩千年前，我們也需要進化。但到底如何進化？采用更激進還是更溫和的手段？我覺得這可能涉及到很多底層的基礎(chǔ)知識，同時又有哲學(xué)思辨的討論。

叢樂：是的，還需要有人去做嘗試。這也是為什么我自己就在努力往這個方向去做的原因。因為想法總是會有很多，真正做出來才能產(chǎn)生最大的價值。比如我在通過跟王孟迪教授和很多機器學(xué)習(xí)的頂尖科學(xué)家合作中理解了更多的AI，我也通過在張鋒和George Church的指導(dǎo)研究中學(xué)到了更多關(guān)于生命的思考以及研究的方法。所以我非常希望有更多的資源和人能夠一起進入到這個方向上，我自己也會全力的去往這個方向努力。

【相關(guān)延伸閱讀】

1.叢樂（Le Cong）2013年CRISPR-Cas9論文：

《Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems》

2.CRISPR-GPT論文：

《CRISPR-GPT for agentic automation of gene-editing experiments》

3.沃爾特·艾薩克森撰寫的基因編輯開創(chuàng)者珍妮弗·杜德納傳記：《解碼者：珍妮弗·杜德納、基因編輯的歷史與未來》

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