北京時(shí)間2025年9月19日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員/馮建峰教授/尤佳青年研究員團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步繪制了人類遺傳/健康/疾病代謝組圖譜，相關(guān)成果同一時(shí)間分別以《274,241成人的人類健康和疾病血漿代謝組圖譜》為題發(fā)表于Nature Metabolism《自然代謝》，以《254,825人的血漿代謝組學(xué)遺傳結(jié)構(gòu)》為題發(fā)表于Nature Communications《自然通訊》。

兩項(xiàng)研究系統(tǒng)解析了血漿代謝物與千余種疾病、3000余種人類表型以及人類遺傳的全方位關(guān)系，描繪了血漿代謝物在疾病和衰老過(guò)程中的變化軌跡，明確了血漿代謝物作為疾病診斷預(yù)測(cè)標(biāo)志物的價(jià)值，并最終確立了可用于疾病干預(yù)的潛在代謝物靶點(diǎn)。研究同時(shí)搭建了開放的圖譜資源檢索平臺(tái)，該平臺(tái)可為全球科研人員提供資源，包括疾病生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、預(yù)測(cè)模型構(gòu)建和創(chuàng)新治療靶點(diǎn)篩選。這些工作加深了我們對(duì)血漿代謝物與人類健康/疾病/遺傳的理解，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了科學(xué)依據(jù)。

人類健康與疾病代謝組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)

此項(xiàng)研究首次系統(tǒng)解析代謝物與人類健康疾病的關(guān)系。

代謝物（比如血糖、血脂、某種特定氨基酸的濃度等）反映了遺傳與環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用，是評(píng)估人類健康與疾病的重要指標(biāo)。近年來(lái)，代謝物研究已取得諸多進(jìn)展。然而我們?nèi)悦媾R重要問(wèn)題，眾多人類表型間是否存在特異或共享的代謝物？疾病發(fā)生前代謝物如何變化，變化發(fā)生于何時(shí)？代謝物如何助力全面人類疾病譜中的鑒別診斷？疾病與代謝物之間是否存在因果關(guān)系及共享的遺傳基礎(chǔ)？隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人工智能（AI）算法的進(jìn)步，華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院組建的多學(xué)科交叉融合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，結(jié)合大規(guī)模表型數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)解析代謝物與人類健康疾病關(guān)系，并繪制相關(guān)圖譜。

代謝物與既往/新發(fā)疾病關(guān)聯(lián)曼哈頓圖

該研究系統(tǒng)評(píng)估了 313 個(gè)血漿核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）代謝物指標(biāo)與 527 種既往疾病、859種新發(fā)疾病的關(guān)聯(lián)，共獲得52,836個(gè)顯著的代謝物–疾病關(guān)聯(lián)。其中，大粒徑 LDL 中膽固醇/總脂質(zhì)比例（L-LDL-C%）與疾病關(guān)聯(lián)數(shù)量最多，覆蓋526種疾病；其次是大粒徑 LDL 中甘油三酯/總脂質(zhì)比例（L-LDL-TG%），提示脂質(zhì)代謝紊亂在多系統(tǒng)疾病中具有普適影響。

此外，研究還覆蓋991項(xiàng)健康相關(guān)表型與2,151項(xiàng)影像表型，共識(shí)別73639 個(gè)顯著關(guān)聯(lián)。其中，健康相關(guān)表型發(fā)現(xiàn)62,887個(gè)關(guān)聯(lián)對(duì)，主要集中在飲食與食物偏好和身體測(cè)量?jī)纱箢?；例如，高光散射網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與多達(dá)278種代謝物相關(guān)，其中，ω-6 脂肪酸占比（omega-6%）與其呈顯著負(fù)相關(guān)，反映血脂構(gòu)成與造血指標(biāo)緊密耦合。影像表型方面共發(fā)現(xiàn)10,752個(gè)關(guān)聯(lián)，心臟與主動(dòng)脈功能相關(guān)的關(guān)聯(lián)數(shù)量最多；具體而言，血漿肌酐與腎臟 MRI特征顯著相關(guān)，極大粒徑 HDL 中甘油三酯比例（XL-HDL-TG%）與腹部器官表型緊密關(guān)聯(lián)；在腦影像中，糖蛋白乙?；筒伙柡椭舅崤c多項(xiàng)皮層下體積指標(biāo)相關(guān)?？傮w來(lái)看，脂蛋白的脂質(zhì)成分脂質(zhì)、脂肪酸與相關(guān)比值貢獻(xiàn)了最多的關(guān)聯(lián)。

通過(guò)巢式對(duì)照研究分析，研究系統(tǒng)繪制了疾病發(fā)病前15年的代謝物變化軌跡，發(fā)現(xiàn)其中超50%代謝指標(biāo)在疾病確診10年前甚至更早出現(xiàn)差異，脂肪酸不飽和度等在發(fā)病前5年內(nèi)變化更為集中。例如，血液中大粒徑LDL甘油三酯比例（L-LDL-TG%）在超過(guò)240種疾病中提前十年發(fā)生異常，為疾病早期預(yù)警提供了可能。

為了揭示代謝隨年齡的動(dòng)態(tài)變化，研究團(tuán)隊(duì)采用DE-SWAN分析，發(fā)現(xiàn)在46歲和64歲兩個(gè)關(guān)鍵年齡節(jié)點(diǎn)血漿代謝物會(huì)出現(xiàn)“斷崖式”的變化，提示代謝組在中年和老年階段可能經(jīng)歷兩次系統(tǒng)性重塑。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解衰老機(jī)制提供了線索，也為分年齡的健康管理和干預(yù)策略提供了依據(jù)。

在機(jī)制探索方面，研究結(jié)合全基因組關(guān)聯(lián)研究與孟德爾隨機(jī)化分析，識(shí)別出454對(duì)潛在因果的代謝物與疾病關(guān)系，其中402對(duì)獲得遺傳共定位分析支持。例如，白蛋白水平與慢性腎病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病呈正相關(guān)；而小粒徑HDL中游離膽固醇比例（S-HDL-FC%）則表現(xiàn)出顯著保護(hù)效應(yīng)。其中，PCSK9位點(diǎn)在LDL/VLDL代謝與冠心病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為新藥靶點(diǎn)開發(fā)提供了方向。

同期，團(tuán)隊(duì)開展了迄今規(guī)模最大的血漿代謝組遺傳研究，系統(tǒng)整合了代謝組、全基因組和全外顯子組數(shù)據(jù)，衡量了常見(jiàn)和罕見(jiàn)突變對(duì)代謝物水平的影響，刻畫了代謝物及相關(guān)比值的復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)，為基于遺傳機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了科學(xué)依據(jù)。

研究通過(guò)遺傳共定位分析發(fā)現(xiàn)72,538個(gè)代謝物-疾病對(duì)存在共享遺傳調(diào)控機(jī)制，進(jìn)一步運(yùn)用雙向孟德爾隨機(jī)化分析確定了36個(gè)具有潛在因果關(guān)聯(lián)的代謝物-疾病對(duì)。其中，團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了血漿醋酸鹽水平與房顫房撲風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，ACAD10基因中的rs4766897變異可能是關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)從遺傳學(xué)角度為理解代謝在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制提供了證據(jù)，有望為臨床診療和新藥開發(fā)提供潛在的生物標(biāo)志物。

欄目編輯：陸梓華 圖片來(lái)源：復(fù)旦大學(xué)

來(lái)源：作者：新民晚報(bào) 張炯強(qiáng)